Метаболизм андрогенов в организме, ч. 1

гармонотерапия

Количество тестостерона в организме зависит не только от секреции семенниками, но и от образования его из андростендиона, дегидроэпиандростерона. Как известно, тестостерон может секретироваться яичками, яичниками, корой надпочечников, образовываться в печени, и, возможно, в других тканях. При введении меченых Δ⁴-андростендиона и дегидроэпиандростеро-на радиоактивность обнаружена как в плазменном, так н в мочевом тестостероне. Считается, что местом этих превращений является печень.

Есть данные, указывающие, что большая часть превращения тестостерона и андростендиона происходит вне печени. Rivarola и др. (1967) предполагают, что трансформировать стероиды в тестостерон могут различные ткани: семенные канальцы, печень, кора надпочечников, простата, скелетная мускулатура. Если исключить такое состояние, как гиперплазия коры надпочечников, то продукция тестостерона другими тканями составляет, по данным Horton и Tait (1066), 5% от секреции тестостерона яичками.

Особая роль в образовании тестостерона в организме придается андростендиону и в меньшей степени дегидроэпиандростерону. Введение больших доз дегидроэпиандростерона здоровым мужчинам способствует повышению экскреции с мочой андростерона и этиохоланолона. Имеются также данные, согласно которым внутривенное введение меченого дегидроэпиандро-стерона сопровождается появлением в крови меченого тестостерона. В опытах на животных также показано, что дегидроэпиандростерон превращается в тестостерон.

Установлено, что дегидроэпиандростерон превращается в тестостерон быстрее, чем дегидроэпиандростерон сульфат.

Интересные исследования были проведены по изучению превращения стероидов в крови. Меченые дегидроэпиандростерон, тестостерон, андростендион инкубировали с цельной кровью, взятой от здоровых мужчин, женщин и от женщин с идиопатическим гирсутизмом. Было установлено, что трансформация и превращение андрогенов имеют место в цельной крови. Возможно превращение менее активных в более активные андрогены (Blaquier et al., 1967). Работами Horton и др. (1966) показано, что около 40% секретируемого в организме андростендиона превращается в тестостерон и, с другой стороны, около 36% андростендиона крови образуется за счет тестостерона. Baulieu (1965) определил, что 5% дегидроэпиандростерона может превращаться в тестостерон. Изменения в этом процессе могут приводить, например, к развитию вирилизма у женщин. Horton и Tait (1967) изучали in vivo превращение дегидроэпиандростерона в плазме в андростендион и тестостерон у людей путем введения меченого дегидроэпиандростерона. При расчетах обнаружено, что только незначительное количество дегидроэпиандростерона. превращается в андростендион и тестостерон в плазме здоровых женщин. Показано, что при вирилизации с нормальной или умеренно повышенной продукцией дегидроэпиандростерона повышение в плазме андростендиона и тестостерона не вызывается; ускорением превращения дегидроэпиандростерона в крови.

Изучение метаболизма андрогенов имеет важное значение ввиду различной биологической активности их метаболитов. Отмечается несколько этапов превращения андрогенов в организме: гидроксилирование в различных положениях кольца «А», насыщение кольца «А», восстановление 3-кетогруппы.

Печень играет большую роль в инактивации стероидов, являясь основным органом, где осуществляется дальнейший метаболизм стероидных гормонов. В основном в ней происходит восстановительные реакции, хотя наблюдаются и процессы окислительного гидроксилирования, такие, как образование эстриола из эстрадиола и эстрона.

Превращение стероидов в печени зависит от действия других гормонов (тироксина, половых гормонов), от прямого действия Δ⁴-5α-гидрогеназы или осуществляется непрямым путем в результате изменения обмена углеводов. В печени имеются также высокоактивные сульфокиназы и глюкуронокиназы, которые осуществляют конъюгирование стероидов с серной и глюкуроно- вой кислотами.

Так как печень является местом, где происходит превращение стероидов, то интенсивность этого превращения в какой-то степени определяет, например, адренокортикотропную функцию гипофиза, а также секрецию стероидов надпочечниками. Так, функция коры надпочечников может зависеть от превращений стероидов в печени, а обмен стероидов в печени в свою очередь зависит, по-видимому, от углеводного обмена в печени. Это открывает возможности для непрямого воздействия на механизм обратной связи, регулирующей функцию системы гипофиз— кора надпочечников.

Хотя печень является основным органом, в котором осуществляется инактивация стероидов, остальные ткани также принимают участие в этом процессе. Однако вопрос о роли периферических тканей в метаболизме стероидов еще далеко не изучен.

Метаболитами С₁₉-стероидов, в частности тестостерона, являются андростерон и этиохоланолон, которые вместе с дегидроэпиандростероном составляют наиболее важные андрогенные метаболиты. Андростерон и этиохоланолон образуются почти в равном количестве. Отношение андростерона к этиохоланолону в моче обычно равно единице. Johnsen (1968) при обследовании 131 мужчины в возрасте 10—80 лет обнаружил, что отношение андростерона к этиохоланолону в моче в допубертатном возрасте составляет в среднем 0,65, а в возрасте 15—30 лет — в среднем 1,04. У 102 здоровых женщин в возрасте 15—80 лет — это соотношение колебалось в пределах 0,37—1,77, составляя в среднем 0,81. У 24 больных адипозо-генитальной дистрофией в возрасте 10—20 лет отношение андростерона к этиохоланолону было достоверно повышено без больших различий в допубертатном и послепубертатном периоде.

Изменение соотношения в моче 5α- и 5β-метаболитов С₁₉-стероидов было обнаружено при назначении глюкортикоидов. Длительное применение преднизолона или дексаметазона и 100 мг тестостерон-пропионата повышало отношение этиохоланолона (5β) к андростерону (5α). Таким образом, длительное введение кортикостероидов может изменять соотношение 5β- и 5α-метаболитов (Wilson et al., 1964). Известно, что большое повышение количества этиохоланолона по сравнению с андростероном обнаруживается у больных при болезни Иценко— Кушинга и опухолях коры надпочечников с чрезмерной секрецией кортизола. Подобный эффект наблюдается и при чрезмерном образовании дегидроэпиандростерона.

Gallagher, Heilman (1960) показали, что отношение андростерона к этиохоланолону зависит от уровня тиреоидных гормонов в организме. При гипертиреозе или после назначения трийод- тиранина соотношение андростерона и этиохоланолона в моче повышается без каких-либо изменений их общего количества. Наоборот, низкий показатель отношения андростерона к этио- холанолону наблюдается при микседеме. Эти нарушения в соотношении андростерона и этиохоланолона при тиреоидных расстройствах остаются неизменными и после введения тестостерона.

Для регуляции уровня эректильной функции после использования андрогенов, принимают такие средства для улучшения потенции как:

Felt в 1966 г. показал, что у здоровых лиц различных возрастных групп отмечается определенная корреляция между уровнем холестерина и фосфолипидов, свободных жирных кислот, белково-связанным йодом в крови и стероидами в моче. У пожилых людей одновременно с возрастанием содержания в крови липидов отмечается также снижение отношения андростерона к этиохоланолону в моче. При приеме трийодтиронина отношение андростерона к этиохоланолону повышается.

Представляют интерес данные, полученные при изучении метаболизма андрогенов при неэндокринных заболеваниях. Выявлено, например, что рак груди у женщин Японии встречается в 8 раз реже, чем у женщин Северной Америки или Англии. Предполагается, что это зависит от гормональных различий между двумя расами, в частности от разного уровня секреции андрогенов. Это предположение подтверждается регрессией заболевания при введении экзогенных андрогенов. У английских и японских женщин определяли выделение 11-дезокси-17-оксистероидов. Отмечен низкий уровень этих стероидов у женщин Англии. Обнаружено также, что у японских женщин выделяется с мочой больше андростерона (5α), чем этиохоланолона (5β). Отношение 5α-стероидов к 5β-стероидам у японских женщин составило 1,3 и у английских — 1, что, возможно, зависит от функции щитовидной железы, активность которой у японских женщин выше, чем у английских (Bulbrook, 1964).

В настоящее время еще очень мало известно о физиологической роли этиохоланолона. Есть данные о том, что этот метаболит тестостерона не обладает андрогенной активностью. Известно, что этиохоланолон может оказывать пирогенное действие. Driessen и др. в 1968 г. описали лихорадочное состояние у двух братьев, у которых было выявлено значительное повышение содержания неэтерифицированного этиохоланолона как в стадии ремиссии, так и в период повышения температуры тела. Введение дексаметазона для подавления функций коры надпочечников не оказало эффекта на концентрацию этиохоланолона и не снизило температуры. Приступ лихорадки сопровождался болями во всем теле, в брюшной полости, суставах, диареей и сыпью на руках и ногах.

Данных о физиологической роли дегидроэпиандростерона значительно больше.

Имеются работы, свидетельствующие об активном участии его в обмене веществ. В большей степени, чем у других стероидов, был установлен ингибирующий эффект дегидроэпиандростерона в отношении глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы в различных тканях. Этот факт нашел свое отражение и в клинике. Работами Sonka и др. (1965) установлено нарушение образования дегидроэпиандро-стерона при различных патологических состояниях: ожирении, сахарном диабете, подагре, заболеваниях печени. Это дало право чешским ученым говорить о новом синдроме — синдроме дефицита дегидроэпиандростерона (Хорват, Шонка, 1967). Причины таких нарушений неясны. Возможно — это врожденная аномалия, не исключается и вероятность ускоренного превращения дегидроэпиандростерона у подобных больных в другие стероиды. Было показано, что даже после внутримышечного введения больным 40 мг дегидроэпиандростерона в сутки определялись лишь следы его в моче.

В настоящее время известно два пути метаболизма тестостерона в организме.

  1. Первый — 17-кетопуть. Конечными продуктами этого пути метаболизма являются андростерон и этиохолано- лон.
  2. Второй путь — образование метаболитов тестостерона — андростендиолов — под влиянием 17β-гидроксилазы и других ферментов.

Путь метаболизма тестостерона зависит от ферментов, присутствующих в печени и других тканях.