Метаболизм андрогенов в организме, ч. 2

метаболизм тестостерона

Mauvais-Jarvis и др. в 1968 г. выясняли корреляцию между редукцией кольца «А» тестостерона и биологической активностью образуемых стероидов. При введении людям одновременно мечен-ных в разных положениях тестостерона, андростендиона или 17β-окси-5α-андростен-3-она в моче определялось соотношение 17-оксистероидов и 17-β-стероидов. Было установлено, что энзимы, влияющие на редукцию кольца «А» тестостерона (5α- и 5β-редуктазы, Зα-окси-стероидодегидро-геназы) активируются к периоду полового созревания. Работы, проведенные в последние годы, показали, что энзимы, ведущие к редукции кольца «А» тестостерона, более активны у здоровых мужчин, чем у женщин или лиц с гипогенитализмом, т. е. начиная с периода полового созревания у мальчиков уже изменяется путь метаболизма тестостерона. При введении меченого тестостеро-на большая часть его у женщин и у мальчиков в допубертатном периоде окислялась в андростен-дион с последующим образованием 17-кетостероидов. У мужчин было отмечено прямое превращение тестостерона в 5α- и 5β-андростендиолы, минуя андростендион (Mauvais-Jarvis, 1968). Предполагается снижение активности ферментов при низком содержании эндогенного тестостерона и при введении мужчинам эстрогенов. Повышение ферментативной активности отмечается после назначения гонадотропинов у мужчин при гипофизарной недостаточности с явлениями гипогонадизма.

Изменение метаболизма тестостерона вызывается назначением больным тиреоидных гормонов, анаболических стероидов, гестагенов и антиандрогенов. Превращение тестостерона в андростен-диолы ускоряется у женщин с гирсутизмом по сравнению со здоровыми женщинами.

Эти исследования указывают на то, что определение 5α- и 5β-андростан-Зα, 17β-диолов в моче может быть показателем андрогенной активности в организме.

Имеются данные о том, что тестостерон и андростендион превращаются в плазме в эстрогены. West и др. в 1956 г. впервые сообщили, что тестостерон, введенный кастрированным адреналэк-томированным женщинам, подвергается метаболическим превращениям в эстрон и эстрадиол. И хотя степень превращения тестостерона Т-4С¹⁴ в эстрогены небольшая (0,01%), все же исследова-тели предположили существование этого пути образования эстрогенов у женщин, например, с удаленными яичниками и надпочечниками, что было в дальнейшем подтверждено и другими исследователями.

Thomas и др. в 1968 г. после введения меченого тестостерона 4 кастрированным и адреналэк-томированным больным раком молочной железы выделили у них из мочи эстрон и эстриол.

Изучению превращения тестостерона и андростендиона в эстрогены у мужчин и женщин посвящена работа Longcope и др. (1968). Путем введения в организм меченых тестостерона и андростендиона определяли степень продукции эстрона и эстрадиола из андрогенов у женщин в фолликулярной фазе менструального цикла и у здоровых мужчин. Установили, что 20% продукции эстрона у мужчин и женщин приходится на эстрон, образованный из андростендиона; 65% эстрадиола у мужчин образуется на периферии из тестостерона. Предполагается, что большая часть этих превращений происходит вне печени.

Одним из актуальных вопросов современной андрологии является изучение не только секреции, метаболизма и механизма действия андрогенов в организме, по и выявление комплексирования стероидов с другими соединениями, в частности с белками. Эти данные имеют большое значение, так как не исключается возможность возникновения эндокринной патологии при изменении нормального связывания стероидов с белками. Клиническому аспекту этой проблемы посвящены немногочисленные работы советских и зарубежных ученых. Это первые шаги по изучению совершенно новой области эндокринологии. Большинство работ в этом направлении проводится по исследованию связи кортикостероидов с белком-транскортином. Появляются сведения и о связи белка с половыми гормонами. Высказывается предположение, что тестостерон и 17β-эстрадиол связаны с β-глобулином, который комплексируется только с 17-оксистероидами и поэтому исключается его связь, например, с эстроном (De Moor et al., 1968). Белок, который обладает сродством с тестостероном, был выделен Mercier и др. в 1968 г. Эти исследователи отмечают, что это не альбумин и он не связывается с кортизолом, прогестероном, андростендио-ном. Его константа порядка 10⁸ Мˉ¹ при температуре 20°.

Deakins и др. (1968) обстоятельно изучили с помощью электрофореза на бумаге белок, связывающий тестостерон в плазме человека.

Путем добавления меченого тестостерона было показано, что, кроме альбумина, тестостерон связан в крови с двумя другими белками — β- и α-глобулином. Выявлены процентные соотношения белков, связанных с тестостероном у мужчин и у женщин. При добавлении Н³-тестостерона установлено следующее распределение радиоактивно-сти по фракциям белков: у здоровых женщин с β, -глобулином — 81%, с α-глобулином— 7%, с альбумином — 4 %, у здоровых мужчин с β-глобулином — 69 % г с α-глобулином — 14 %, с альбумином — 6 %.

У беременных женщин наибольший процент радиоактивности обнаружен во фракции тестостерона, связанного с β-глобулином. Высказано предположение, что вид белка, с которым связывается тестостерон, и количество белковосвязанных компонентов зависят от концентрации эндогенного тестостерона.

Тестостерон и андростендион — главные циркулирующие в плазме андрогены человека.

С помощью различных методов исследования была определена скорость продукции тестостерона и андростендиона в организме. Расчеты проводились по определению стероидов в моче или крови. Hudson и др. (1966), применяя метод разведения изотопов, определили скорость продукции тестостерона у людей. У 14 мужчин продукция тестостерона в расчете по моче и крови мало различалась, но у женщин продукция тестостерона по крови была значительно ниже, чем при расчете по мочевому тестостерону.

Rivarola и др. (1966) у 2 здоровых мужчин получили следующие данные: скорость продукции тестостерона по крови — 6,4 и 5,5 мг/сутки соответственно, по моче — 7,6 и 4,3 мг/сутки. У 2 женщин эти значения были соответственно 0,37 и 0,27 и 0,8 и 0,9 мг/сутки. Подобные данные получили и другие исследователи. Korenman и др. (1963) вычислили скорость продукции тестостерона у 5 здоровых мужчин и 5 здоровых женщин. Она составляла у мужчин 4—11,8 мг/сутки, у женщин — 0,9—2,8 мг/сутки. Horton и др. (1966) указывают, что продукция тестостерона у женщин 0,34 мг/сутки, это составляет 5% от продукции тестостерона у здоровых мужчин. Дапоксетин использую для задержки эякуляции, а препарат Спеман для стимуляции функции гонад после приема андрогенов.

По данным Lanthier (1967), скорость продукции тестостерона у 2 здоровых мужчин составляла 4,5 мг/сутки, а у больных с посткастрационным синдромом — 1 мг/сутки.

Имеются данные о том, что дегидроэпиандростерон секретируется в организме в количестве от 15 до 20 мг/сутки. Скорость продукции андростендиона составляет в среднем 3,4 мг/сутки у женщин и 1,4 мг/сутки у мужчин.

У здоровых мужчин 16—43 лет содержание тестостерона в плазме составляет 0,48—0,79 мкг на 100 мл плазмы. В возрасте от 43 до 93 лет — 0,22—0,48 мкг на 100 мл плазмы. Эти данные получены Сооре и Сооnег в 1966 г. По их данным, содержание тестостерона у кастратов в возрасте 50—82 лет колебалось от 0,013 до 0,18 мкг на 100 мл плазмы, составляя в среднем 0,096 мкг на 100 мл плазмы. По данным Lobotsky и др. (1964), количество тестостерона в крови здоровых мужчин составляет в среднем 0,64 мкг на 100 мл плазмы, у женщин — 0,034 мкг на 100 мл плазмы.

  • Уровень андростерона в плазме женщин выше, чем у мужчин — 0,14 вместо 0,06 мкг на 100 мл плазмы.
  • Пределы колебаний содержания дегидроэпиандростерона в крови от 60 до 260 мкг на 100 мл плазмы, причем его количество изменяется с возрастом.
  • Hudson и др. (1967), Kirshner и др. (1965) не установили значительных различий в содержании тестостерона у людей в утренние и вечерние часы. Resko и др. (1966) обнаружили небольшое понижение уровня тестостерона вечером.

Ранее предполагали, что экскреция тестостерона с мочой должна полностью отражать его продукцию в организме. Однако оказалось, что тестостерон-глюкуронид, определяемый в моче, является метаболитом тестостерона и выделяется в минимальном количестве. При введении меченого тестостерона радиоактивность тестостерон-глюкуронида мочи составляла только 0,15—1,9% от введенной метки. Выяснено, что тестостерон-глюкуронид не является единственным метаболитом тестостерона.

Андростерон и этиохоланолон экскретируются в виде как глюкуронидов, так и сульфатов, а дегидроэпиандростерон и эпиандростерон выделяются почти исключительно как сульфаты.

  • Трудность метода определения С₁₉-стероидов в моче заключается в том, что эти соединения образуются больше чем из одного предшественника 
  • Известно, что ¹/₃ 17-кетостероидов в моче тестикулярного происхождения, а ⅔ — надпочечникового.
  • У мужчин экскреция тестостерон-глюкуронида с мочой находится в пределах 50—200 мкг/сутки, у женщин — от 2 до 10 мкг/сутки. По данным Lipsett и др. (1968), уровень тестостерона в моче у мужчин составляет 70 мкг/сутки, у женщин — 6 мкг/сутки.
  • Futterveit и др. (1964), исследуя содержание тестостерона в моче людей в зависимости от возраста, получили следующие результаты: у мужчин 18—28 лет—171 мкг/сутки (в среднем 65—250 мкг/сутки), 30—35 лет — 89 мкг/сутки (в среднем 45—150 мкг/сутки), 42—55 лет — 81 мкг/сутки (в среднем 28—159 мкг/сутки); у женщин 23—27 лет — 2,4—8 мкг/сутки (в среднем 6 мкг/сутки).